Die Kirche San Lorenzo, Bischof und Märtyrer, ist die zweite Stiftskirche in Spello, neben Santa Maria Maggiore. Sie erhebt sich auf dem Largo Mazzini auf den Überresten der alten Kirche Sant’Ercolano, die wahrscheinlich auf das 6. Jahrhundert zurückgeht. Sie wurde im 7. Jahrhundert unter bislang unklaren Umständen errichtet: einige behaupten, dass sie auf Wunsch der Einwohner Spellos gebaut wurde, die sich unter den Schutz der Märtyrers Lorenzo stellen wollten, andere behaupten hingegen, dass sie errichtet wurde, nach dem Kaiser Heinrich IV. die Belagerung der Stadt beendete. Daraufhin wurde die Kirche umgebaut und erweitert, um von zahlreichen Päpsten besucht zu werden.
Beobachtet man die Fassade so fällt auf, dass sie aus zwei verschiedenen Bauphasen besteht: die erste im romanischen Stil und die zweite aus dem Jahr 1540, als das Gebäude verändert wurde, um imposanter zu wirken. Dabei wurde das Hauptschiff vergrößert und die Seitenschiffe wurden hinzugefügt. Dies ist der Arbeit des Architekten “Maestro Donato” zu verdanken, was die Pfarrchroniken bezeugen.
Die Kirche besteht aus drei Schiffen, die durch Pfeiler getrennt sind und in einer Apsis enden; das mittlere Schiff ist am größten und wird von einem Tonnengewölbe bedeckt, während das rechte einen Altar enthält und drei Kapellen beherbergt: die der gekrönten Jungfrau, in der sich ein 1438 vom Heiligen Bernardino von Siena gestiftetes Bild befindet, die Sakramentskapelle aus dem achtzehnten Jahrhundert von Piermarini oder Filippo Neri von Foligno, in der sich der schöne Tabernakel von Flaminio Vacca befindet, und schließlich die Kapelle der Dreifaltigkeit. Prachtvoll ist das Glasfenster mit dem Martyrium des heiligen Lorenz und der elegante Baldachin des Hochaltars, der dem von Bernini im Petersdom im Vatikan sehr ähnlich ist.
Zu den wichtigsten Werken, die in der Kirche verwahrt werden, gehören die Mystische Hochzeit der Heiligen Katharina von Bartolomeo da Miranda und eine Geburtsszene von Andrea Camassei. Die Sakristei beherbergt auch andere Werke, darunter einen Schrank aus dem 16. Jahrhundert mit Einlegearbeiten des Familienwappens der Baglioni.